《细胞》:肿瘤免疫疗法行不行?看看这一“信号灯”

时间:2019-08-22 来源: 厦门新闻
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学术经纬

在最新一期的学术期刊《细胞》中,一项新的肿瘤免疫治疗研究发现,免疫系统中传递“抗癌”信号的关键分子途径也被癌细胞用于加强免疫反应。绿灯已成为包含免疫系统的“红灯”。在揭开这种信号传导机制的神秘面纱后,研究人员通过在多个肿瘤小鼠模型中阻断癌细胞中的信号,帮助免疫治疗提高了抗癌作用。

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在人体的免疫系统中,T淋巴细胞可以攻击癌细胞。但T细胞上有一些抑制性受体,就像刹车一样,抑制T细胞活性。靶向CTLA-4或PD-1的抗体(称为免疫检查点抑制剂)可以制造免疫细胞,并已成为某些癌症的第一线治疗药物。

不幸的是,即使在最好的治疗方法如黑色素瘤中,只有不到30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应,有些患者在治疗一段时间后复发或恶化。为什么不释放制动器?如何让更多患者从免疫疗法中受益是许多科学家所面临的挑战。

宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Andy Minn教授是该研究的负责人。他和同事们发现,干扰素(IFN)信号在肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性中起着重要作用。

00dc-icapxpi3443985.jpg▲研究负责人Andy 宾夕法尼亚大学官方网站)

干扰素的名称来源于它们干扰病毒传播的能力。在正常情况下,当病毒攻击身体时,干扰素会激活免疫系统。然而,干扰素是“双面的”,例如,在慢性病毒感染的情况下,它们也对免疫系统具有抑制作用。

在抗肿瘤免疫反应中,干扰素似乎也相当“矛盾”。干扰素增强免疫细胞对癌细胞的识别;而持续干扰素信号传导导致T细胞耗竭和免疫抑制。

在过去的基础上,研究小组发现当干扰素抑制免疫系统时,癌细胞会拦截和操纵这种信号。单细胞测序和其他结果表明干扰素刺激基因(ISG)的抗性特征表达在耐药肿瘤细胞中增强,同时干扰素相关基因在免疫细胞中的表达降低。

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基于该信号的强或弱平衡,如果免疫系统中干扰素的“绿灯”信号增加,或者肿瘤细胞中的“红灯”信号减弱,则可以改善免疫疗法的效果。

研究人员在多种小鼠肿瘤模型中测试了后一种治疗方法,包括黑色素瘤,乳腺癌和结直肠癌。它们通过基因敲除阻断肿瘤细胞中的干扰素信号传导途径,并且当使用诸如PD-1抑制剂或CAR-T细胞的免疫疗法时,免疫细胞的肿瘤杀伤作用显着改善。延长小鼠的存活期。

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进一步探索干扰素信号调节的机制,研究人员发现,在阻断肿瘤细胞的干扰素途径后,T细胞的消耗增强,导致更强的干扰素信号传导并促进自然杀伤细胞的成熟。也就是说,在癌细胞的干扰素信号关闭后,适应性免疫应答和先天免疫应答都被“释放”。

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在分析了癌症患者的基因组测序数据后,研究人员发现,接受PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗的非小细胞肺癌患者对免疫治疗和患者干扰素信号的反应。途径基因变异是相关的。换句话说,干扰素信号传导可用作生物标志物以预测患者是否可受益于免疫疗法。

研究小组希望找到一种更安全,更有效的信号调节方法,特别是抑制肿瘤细胞信号的方法。根据宾夕法尼亚大学的研究,对PD-1阳性肺癌患者进行了相关的2期临床试验。我们预计,在不久的将来,更多的癌症患者最终将从有效的治疗中受益。

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